ΓΑΛΗΝΟΥ ΙΑΤΡΟΣ
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Les principes de la médecine sont donc au nombre de trois : celui de la découverte, celui de la formation de la technique et celui de l'explication.
Introduction au Médecin de GALIEN
Pour comprendre la biologie, être capable d'écrire à son propos ou d'en parler (et de comprendre ce qu'on écrit et ce qu'on dit...) quelques lectures sont utiles. Nous nous référons à nos propres publications lorsqu'elles sont destinées à un public éclairé non spécialisé. Une page est consacrée à la génomique (pour l'instant en Anglais), mais une information plus étoffée peut être trouvée dans La Barque de Delphes publié aux Editions Odile Jacob en mai 1998, (la version en anglais du texte français a été mise à jour en 2003 et réorganisée, The Delphic Boat (Harvard University Press, Cambridge, USA), et donne une vue plus anglo-américaine de la même connaissance).
Questions sur les gènes, la génétique et le génomes
Dernière mise à jour : 7 juillet 2012
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Qu'est-ce qu'un gène ?
La chaîne forme un long filament, qu'on peut décrire comme un
texte, par exemple: TAATTGCCGCTTAAAACTTCTTGACGGCAA etc. C'est parce
que les constituants de base (qu'on peut dire des "lettres") sont de
quatre, et seulement quatre, types.
Avec cette description de l'ADN, on peut proposer une définition
abstraite (formelle) du gène.
Un gène est un fragment d'ADN, dont les limites
sont bien définies, qui, lorsqu'il est modifié par rapport à un
ADN de référence (c'est-à-dire, quand le texte correspondant est
changé, par transposition, inversion, substitution, insertion ou
délétion d'une ou plusieurs lettres) va changer les propriétés
générales de la cellule dont il constitue une partie du programme
génétique.
L'organisme qui possède le nouveau gène est dit "mutant". Par
exemple de multiples gènes definissent la couleur des yeux, de la
peau, des cheveux etc. C'est parce que l'ADN correspondant (ou le
texte correspondant, si l'on ne considère que la suite des bases
écrites sur le papier) n'est pas identique chez les différents
individus, qu'on a diverses variation de cette couleur.
Comme on le voit, cette définition est un peu tautologique (comme
les définitions du dictionnaire) puisqu'elle fait appel à divers
concepts comme celui de programme génétique, dont le cœur est
précisément le gène. On trouve là la base d'une propriété
remarquable du vivant, la récursivité, c'est à dire l'appel, au sein
même d'une définition (ou d'un programme) d'un de ses caractères
constituants. Quand on parle de gène, on fait donc l'hypothèse qu'il
existe, au travers des générations, quelque chose qui se transmet,
le programme génétique, dont le support matériel (effectivement
transmis sous la forme de copies identiques de génération en
génération) est la molécule d'ADN, possédant un enchaînement
particulier des nucléotides qui la composent.
Cette définition est proche de celle qu'on utilise en génétique
formelle. En pratique cependant, les chercheurs tendent à
restreindre l'usage du terme "gène" à une fraction particulière du
texte de l'ADN, pour les raisons suivantes. Des changement dans la
séquence de l'ADN ne donnent pas toujours lieu à des modifications
visibles de l'organisme par rapport au type "normal". En fait, il
existe un polymorphisme important dans la séquence de l'ADN formant
le programme génétique de deux individus de la même espèce
(c'est-à-dire de petites variations — en moyenne une lettre sur
mille dans les gènes humains). Ce polymorphisme n'est pas cependant
sans conséquences, mais ces conséquences ne sont souvent visibles
qu'après de nombreuses générations, manifestées au cours de
l'évolution de l'espèce. Un gène est pour cette raison
habituellement considéré comme une collection de séquences voisines
d'ADN, appelées allèles, qui ont à peu près la même action au sein
des organismes d'une même espèce. On peut trouver à cela une
analogie typographique: un même texte de recette peut être écrit
avec des typographies différentes, ce qui n'en altère pas, au moins
en première approximation, le sens. Le gène devient ainsi une notion
quelque peu abstraite, qui comprend non seulement la population des
gènes existants, mais aussi tous ceux qui contrôleraient de la même
façon un caractère particulier de l'organisme.
Au surplus, l'ADN n'a pas partout le même rôle dans la cellule. Une
partie de la séquence spécifie en fait des agents, nommés ARN
(un autre type de polymère de nucléotides, un Acide RiboNucléique,
semblable, mais non identique à l'ADN) ou protéines, qui ont
une fonction particulière pour le développement de la machine
cellulaire. Les protéines sont là encore des enchaînements de
modules de base, mais cette fois de 20 types différents, appelés acides
aminés. Ces protéines effectuent presque toutes les tâches que
la cellule a à effectuer (construire son architecture, gérer ses
aliments, contrôler son comportement...). On a généralement tendance
à considérer seulement ces séquences comme des gènes. Ce sont là les
objets qu'implicitement les journalistes appellent "gènes" (bien
peu, cependant, cherchent à savoir ce dont il s'agit en réalité).
Pourtant, le texte de l'ADN remplit beaucoup de rôles qui s'écartent
de cette définition restrictive. En particulier, certaines régions
ont un rôle dans le contrôle de la production de tel ou tel agent
(ARN ou protéine), tandis que d'autres régions jouent plutôt le rôle
d'"espaceurs" (pour le repliement de l'ADN au sein du noyau de la
cellule) ou de "minuteurs" (pour assurer le timing approprié des
différentes opérations auxquelles la cellule a à faire face). Pour
ces raisons, il est plus approprié de parler de Séquences Codantes
de l'ADN (on utilise l'abréviation de l'expression anglaise "Coding
DNA Sequences", CDS) pour les régions de
l'ADN qui codent les protéines. Ce sont ces régions qui sont
considérées quand on parle (bien à tort) du nombre des gènes d'un
organisme. Il est certainement erroné de limiter la définition des
gènes aux CDS, et cela explique le nombre des querelles où
s'embourbent bien des historiens ou des philosophes intéressés par
la biologie.
Après avoir rappelé cinq fonction principales des gènes nous aurons
par la suite recours à cette simplification, qui a le mérite de
donner une définition relativement limitée de ce qu'est un gène. La
métaphore pratique qui semble la plus appropriée consiste à voir
l'ADN comme le texte d'un programme d'ordinateur, où les CDS se
comportent comme des routines. Bien sûr, il est bien connu qu'un
programme est fait de beaucoup d'éléments: zones de contrôle,
commentaires, etc... Omettre une région de contrôle, par exemple,
peut empêcher l'action d'une routine et le comportement du programme
devient alors identique à celui d'un programme où manque la routine.
On a ainsi des gènes codant:
1. des agents (ARN ou protéines: une même séquence d'ADN peut parfois coder plusieurs agents; formellement à chaque type de codage devrait correspondre un gène formel, et ainsi une même région de l'ADN pourrait spécifier plusieurs gènes)
2. des régions de contrôle du niveau d'expression des agents (régions régulatrices, "promoteurs")
3. des espaceurs (régions d'organisation de l'architecture de l'ADN dans la cellule)
4. des minuteurs (régions utilisées pour espacer dans le temps la synthèse d'agents ou la disponibilité de telle ou telle région de l'ADN envers des éléments de contrôle
5. des réserves génétiques (régions généralement non fonctionnelles au cours de la vie de l'individu, mais qui peuvent le devenir au cours des générations, régulièrement ou non)
Le nombre typique des gènes (au sens restreint de CDS, qui est le sens employé dans les bases de données où sont annotées les séquences) des microbes habituels de notre environnement (bactéries) se situe entre 1 500 et 5 000. Le nombre des gènes humains n'est pas connu, et une controverse continue en ce moment à propos de ce nombre. La majorité des chercheurs préfère proposer le nombre de 30 000 environ, auquel il faut ajouter au moins 20 000 gènes codant des ARN (dont la fonction est presque systématiquement totalement inconnue aujourd'hui). Pourtant, une fois écartées les redondances, le dénombrement des gènes à partir des séquence d'ARN isolées d'un petit nombre de cellules a plutôt conduit à une valeur sensiblement inférieure: en 2004 le consortium Ensembl identifie moins de 30 000 gènes. Au contraire, si l'on suppose que les gènes qui ont plus ou moins la même fonction diffèrent les uns des autres dans chaque type cellulaire (il y un plus de 200 types de cellules dans le corps humain), le nombre réel pourrait être plus élevé. Il faudra encore quelque temps pour être fixés sur ce nombre. De toutes façons, bien sûr, ce n'est aucunement le nombre de gènes qui fait la complexité d'un organisme, mais les relations qu'ils entretiennent: on peut faire des objets très différents, parfois très compliqués à partir d'un petit nombre de composants de base.
Qu'est-ce qu'un
génome ?
La définition habituelle du génome est qu'il représente la
collection de tous les gènes d'un organisme. Pourtant, un génome est
beaucoup plus que cela. Ce n'est pas seulement l'ensemble de tous
les gènes présents dans le noyau des cellules de l'organisme, mais
aussi la façon dont ces gènes sont organisés au voisinage les uns
des autres. Si vous considérez par exemple la recette de votre plat
favori, vous comprenez facilement que connaître simplement la liste
de ses ingrédients ne vous permettrait pas de préparer le plat! Le
génome est le texte complet de l'ADN présent dans chaque cellule de
l'organisme. Il comprend par conséquent les régions correspondant
aux CDS,
aussi bien que les régions qui se trouvent entre elles ("régions
intergéniques").
L'organisation du génome est si importante qu'en fait on peut
souvent apprendre quelque chose des gènes d'un génome en en étudiant
le voisinage, les gènes ayant des fonctions reliées se trouvent
souvent dans une certaine proximité les uns des autres.
Quand
peut-on dire qu'un génome a été complètement séquencé ?
Lorsque, le 26 juin 2000, les représentants du Projet Génome Humain
(HGP), de concert avec les dirigeants de la compagnie Celera
annoncèrent que le projet était terminé, ils affirmaient qu'ils
avaient réussi à produire un brouillon de la séquence du
génome humain. Qu'est-ce à dire ? Le génome a-t-il été
complètement séquencé ? Sera-t-il jamais complètement
séquencé ? En fait, pas du tout. Et cela explique bien des
questions que beaucoup se posent à propos des raisons réelles qui
sous-tendaient cette annonce. Un brouillon n'est qu'une couverture
plus ou moins ordonnée de la séquence du génome, déterminant la
séquence locale de fragments du génome, à partir d'une redondance de
lecture de 4- à 5-fois (en moyenne la même base aura été séquencée
en 4 à 5 fragments différents, se recouvrant plus ou moins). Cette
déclaration faisait référence à des données de séquence obtenue
principalement sous la forme de fragments longs de 10 000
paires de bases environ, qui avaient été approximativement
placés dans chaque chromosome du génome humain. C'est
évidemment très loin de l'obtention de la séquence complète du
génome humain. Il a fallu encore plus de cinq ans pour approcher
d'une séquence proche de la complétion.
On dit bien souvent qu'un génome est séquencé en entier quand une
série de séquences, recouvrant la plupart du génome, est obtenue. C'est
là qu'il est très important de faire la différence entre les
programmes de séquençage de génomes bactériens, où l'annonce de la
complétion du programme est le plus souvent annoncée quand la
séquence est effectivement connue en entier, et tous les autres
programmes, où les chercheurs annoncent la fin du programme bien
avant que la séquence complète soit connue ! De fait,
quand en décembre 1999 la séquence des 56 millions de bases (Mb) du
chromosome 22 de l'Homme a été annoncée comme complète, seules 33,5
Mb avaient été réellement séquencées, en plusieurs morceaux, séparés
par des interruptions de longueur plus ou moins bien connue. De la
même manière, quand en avril 2000, il a été dit que la séquence
complète du génome de la mouche Drosophila melanogaster
était connue, seules 120 Mb avaient été séquencées, en fragments
discontinus, alors que la longueur totale du génome est de 160 Mb
environ. La même chose s'applique au génome du nématode Caenorhabditis
elegans, et même à la séquence du génome de la levure Saccharomyces
cerevisiae, qui ne comprend pas les régions comprenant environ
150 à 200 gènes codant l'ARN des ribosomes, petits organites
essentiels pour la synthèse des protéines. Ces régions hautement
répétées sont en effet, en pratique, impossible à déterminer avec
les moyens dont nous disposons actuellement.
2022 Le séquençage complet du génome humain est désormais pratiquement terminé, vingt ans après l'annonce correspondante.
Afin d'obtenir la séquence "complète" d'un génome, il faut partir du "brouillon", combler les interruptions, réduire les ambiguïtés et ordonner soigneusement les séquences les unes par rapport aux autres. On admet généralement aujourd'hui que la séquence d'un génome est terminée lorsqu'elle ne comporte pas plus d'une erreur tous les 10 000 bases. Pour atteindre ce niveau il faut habituellement, avec les approches courantes (qui utilisent la fragmentation aléatoire du génomes suivie du séquençage des différents fragments, ce qu'on appelle de l'américanisme approche "shotgun"), une couverture qui se situe entre 10 et 15 par base (en gros on séquence environ dix fois le génome pour être certain de trouver au moins une fois chaque base dans au moins un fragment). Mais les séquences obtenues omettent beaucoup de régions où l'ADN ou bien ne peut pas être cloné, ou bien est si répétitif qu'il est impossible d'assembler les fragments séquencés les uns avec les autres. Dans les génomes des animaux ces régions comprennent la région généralement centrale des chromosomes (les centromères) et leurs extrémités (les télomères). Il y a aussi, réparties tout au long des chromosomes, d'autres régions hautement répétitives, habituellement visibles en microscopie optique comme apparaissant d'une couleur différente (hétérochromatique) quand on les compare avec les régions comportant la plupart des gènes. On ne peut pas, pourtant, exclure la présence de quelques gènes (CDS) dans ces régions. Il est donc bien clair qu'il y aura bien des discussions pour fixer le moment où la séquence du Génome Humain sera réellement terminée ! En août 2004, outre les régions hétérochromatiques et les centromères, il restait plus de 150 interruptions non encore séquencées. De fait, si nous n'avons pas de nouveaux progrès révolutionnaires dans l'obtention de la séquence de l'ADN, il est peu probable que nous puissions déterminer la séquence complète de ce génome avant quelque temps, au moment où les extraordinaires progrès des méthodes de séquençage permettront de séquencer de très longs fragments d'ADN en une seule fois.
Pour une réflexion sur la complétion de la séquence des génomes, voir ici .
Qu'est-ce
qu'une maladie génétique ?
Les maladies, au sens habituel, sont causées par des agents
étrangers à l'organisme: produits chimiques (poisons), microbes ou
virus. Certaines maladies, pourtant, apparaissent spontanément, sans
agent causal extérieur apparent. En un sens, le simple fait de
vieillir est une maladie de ce type (bien que vieillir soit perçu
comme un processus normal). Des individus autrement normaux
découvrent parfois que leur santé se détériore soudainement, par
exemple parce que leurs muscles disparaissent peu à peu, jusqu'au
terrible moment où ils ne peuvent plus marcher ou respirer. D'autres
deviennent burtalement sourds ou aveugles (ou peuvent naître sourds
ou aveugles). Cela peut apparaître spontanément, de façon plus ou
moins sporadique, mais on observe souvent que plusieurs personnes
d'une même famille sont affectées de la même maladie au cours de
leur vie. C'est l'indication (mais non la preuve !) que la
maladie est transmise de façon héréditaire.
Parce que nous recevons nos gènes de chacun de
nos parents nous avons normalement deux copies de chaque gène (sauf
pour les gènes qui sont présent dans les chromosomes sexuels, X et
Y). La plupart du temps (pas toujours) une copie fonctionnelle est
suffisante pour que notre corps fonctionne normalement. Pourtant, il
peut arriver que les deux copies aient été affectées par quelque
mutation, faisant que la fonction du gène ne peut plus opérer
normalement. Dans d'autres cas (heureusement plus rares) une copie
mutée d'un gène peut même affecter l'action de la copie normale.
Dans ces situations, nous avons affaire à une maladie génétique.
Parce que la maladie peut être cachée par la copie normale au
travers de nombreuses générations, une maladie génétique peut sauter
des générations et apparaître longtemps après qu'on l'avait pensé
disparue. En fait, la réalité est encore plus surprenante: parce que
nous avons tellement de gènes (et on sait déjà que plus de
5 000 gènes peuvent conduire à des maladies génétiques chez
l'Homme), chacun d'entre nous est porteur de plusieurs maladies
génétiques ! Mais notre descendance n'en est généralement pas
affectée, parce que la probabilité de trouver le même gène muté chez
les deux parents reste très faible.
Ce n'est plus vrai pourtant (statistiquement, bien sûr) si nous
épousons de proches parents (cousins germains par exemple). Ce n'est
plus vrai non plus dans les petites communautés (dans les îles par
exemple) où le choix des partenaires est forcément limité. C'est
pourquoi l'on y trouve une fréquence importante de maladies
génétiques. C'est aussi ce qui explique l'observation que certaines
maladies génétiques sont plus fréquentes chez les Asiatiques ou les
Caucasiens par exemple (ainsi la mucoviscidose, fréquente en Europe,
est très rare en Asie). Une conséquence intéressante est que les
mariages interethniques sont habituellement beaucoup moins
susceptibles de produire des maladies génétiques que les mariages
plus consanguins... Cette observation pourrait expliquer la règle,
dans de nombreuses sociétés humaines, qui interdit l'inceste, alors
que de nombreuses règles tendent à limiter l'endogamie (mariage à
l'intérieur de la communauté) et à encourager l'exogamie (mariage à
l'extérieur de la communauté). Pourtant, les structures sociales les
plus invraisemblables ayant été plus ou moins explorées par nos
sociétés (l'arbitraire est l'apanage de l'Homme), il existe parfois
des règles d'endogamie, fixées par la religion, qui ont évidemment
pour conséquence une augmentation considérable des maladies
génétiques dans les communautés concernées.
Qu'est-ce que la pharmacogénomique ?
La définition de ce qu'est un gène nous a appris
qu'il s'agit d'un concept abstrait qui recouvre toute une collection
de séquences très voisines, appelées allèles. Cela signifie qu'il y
a variation d'un individu à l'autre au sein de la même espèce, en
fonction du polymorphisme de la séquence du gène. Le plus souvent,
ce polymorphisme n'a pas d'effet connu ou visible. Pourtant, il peut
correspondre à une différence subtile dans le comportement du
produit du gène dans son environnement. Cela peut conduire par
exemple à ce que différentes personnes aient des comportements
alimentaires différents. En général ce n'est pas un problème, parce
que chacun tend à adapter son propre environnement (sa nourriture en
particulier) à ses besoins. Il y un a cas pourtant où cela ne peut
pas être aisément contrôlé. C'est le cas de la prise de médicaments.
De fait, le sort des médicaments diffère significativement de
personne à personne (c'est pourquoi, sur l'étiquette des
médicaments, on trouve des instructions pour leur usage, et des
avertissements indiquant les contre-indications). Parfois cela peut
conduire à des situations très dangereuses: le médicament peut être
très toxique pour certains, alors qu'il est tout à fait inoffensif
pour les autres (c'est la situation qui se produit lorsqu'on est
allergique à un médicament, par exemple). Comme cela est dû à la
présence d'un allèle d'un gène, il serait très utile d'être capable
de savoir d'avance comment chacun réagira à tel ou tel médicament.
L'objectif principal de la pharmacogénomique est précisément de
relier le polymorphisme génétique avec l'usage des médicaments, de
façon à ce que chacun puisse savoir comment il réagira, afin de
minimiser les effets adverses possibles. Il s'agit là d'un côté
bénéfique de l'établissement de la carte génétique de chacun d'entre
nous. Comme d'habitude avec les progrès technologiques, ils sont à
double face et peuvent être utilisés pour le bien, ou au détriment
des personnes (on peut évidemment aisément penser que
l'établissement d'une carte génétique pourrait donner des éléments
statistiques concernant la durée de vie probable de chacun...). Nous
devons donc veiller à en contrôler l'usage.
Qu'est-ce que la biotechnologie ?
La biotechnologie est un concept hybride créé pour résumer les
progrès faits dans les technologies qui utilisent les organismes
vivants ou d'autres systèmes biologiques à la base de procédés
industriels (habituellement dans l'industrie agro-alimentaire ou la
médecine, mais aussi dans d'autres
types de technologies). L'Homme a utilisé la biotechnologie
depuis la découverte du feu, mais l'usage raisonné de cette
technologie n'a probablement commencé qu'avec le Néolithique, il y a
quelque dix mille ans. A cette époque l'Homme a commencé la
domestication du bétail, planifié la croissance de plantes herbacées
et d'arbres et a commencé à produire sciemment des produits
fermentés (produits laitiers, bière et vin), aussi bien que des
textiles dérivés de plantes, du papier et des charpentes ou des
outils produits à partir d'arbres domestiqués.
Nos aliments les plus familiers sont dérivés de procédés
biotechnologiques: c'est le cas du fromage et du yaourt, du
saucisson, du choux fermenté (choucroute, et choux fermenté qu'on
trouve en Chine du Nord), du pain, de sauces comme le natto
Japonais, du vinaigre, et de beaucoup de types de boissons, bière et
vin en particulier. Tous ces produits sont obtenus avec l'aide de
microorganismes cultivés: bactéries et champignons (levures pour la
bière et le vin, et moisissures pour le fromage). Pourtant, le terme
biotechnologie a été pris par beaucoup, journalistes en
particulier, comme se référant seulement aux procédés restreints au
génie génétique et aux techniques
associées, en une variété d'applications de la médecine jusqu'à
l'agriculture. En raison de cette connotation, parfois prise très
négativement, beaucoup oublient habituellement que la biotechnologie
est l'une des plus anciennes technologies utilisées par l'Homme. A
cet égard il est important de remarquer que les fameux Organismes
Génétiquement Modifiés, ne sont rien d'autre qu'une
forme moderne de la domestication.
Dans le procédé de fermentation, des organismes unicellulaires,
comme des levures, des moisissures ou des bactéries, se multiplient
dans des milieux enrichis avec des sucres, de l'amidon ou des
déchets de plantes (comme le résidu de rafles de maïs). Au cours de
ces procédés ils produisent de l'alcool, de l'acide lactique, de
l'acide acétique, du gaz carbonique ainsi que toutes sortes d'autres
produits spécifiques de l'espèce cultivée et des milieux de
croissance utilisés. La mousse et l'alcool de la bière sont le
résultat de ces procédés, comme le sont les trous du pain et de
certains fromages ou l'acidité du yaourt. Certains procédés de
fermentation permettent d'obtenir des produits particuliers comme
des antibiotiques, ou même des produits normalement synthétisés par
le corps humain.
Qu'est-ce que le génie génétique ?
Le génie génétique (aussi appelé parfois manipulation génétique) est
le procédé par lequel le génome normal d'un
organisme est modifié par l'inactivation ou l'altération de ses
propres gènes ou par l'introduction d'autres
gènes, naturels ou artificiels. Une application bien connue du génie
génétique est la production de produits naturels (du corps humain en
particulier, comme l'insuline humaine) par des organismes étrangers,
qui les synthétisent en quantité suffisante pour en permettre un
usage thérapeutique, après que la séquence des gènes correspondants
a été placée dans l'organisme de production (souvent des bactéries
ou des levures). Les produits pharmaceutiques obtenus de cette
manière sont faits pour être identiques aux produits obtenus dans
les conditions naturelles. A la différence de ceux que l'on obtient
par génie génétique, les médicaments traditionnels sont produits par
des procédés de chimie organique ou extraits d'animaux ou de
plantes, et ils sont souvent moins bien adaptés à leur hôte humain
(quand il ne s'agit pas, bien sûr, des mêmes molécules: la chimie et
la biologie peuvent aussi produire évidemment exactement les mêmes
objets). Cela peut conduire à des effets secondaires limitant
l'efficacité du médicament. Ces produits obtenus par génie génétique
sont habituellement des protéines qui ont un effet physiologique
bien défini (hormone de croissance humaine, insuline, facteur de
croissance des globules rouges: EPO bien connu dans les affaires de
dopage...). On les préfère aux produits artificiels parce qu'ils
entraînent moins d'effets indésirables. C'est le cas, par exemple,
de l'insuline humaine utilisée par les patients diabétiques et
produite par des bactéries ou des levures, qui est mieux tolérée que
l'insuline isolée du porc (légèrement différente, en fait, de
l'insuline humaine). L'intérêt de ce type de production est qu'il
évite la contamination par des agents pathogènes pré-adaptés à
l'Homme, comme on l'a vu hélas, dans la production d'hormone de
croissance à partir d'hypophyses humaines.
Pour obtenir ces produits les chercheurs utilisent des techniques de
recombinaison de l'ADN pour introduire sous la forme de fragments
d'ADN, dans des bactéries, des levures ou des cellules animales en
culture l'information nécessaire pour produire la protéine humaine
qui a l'effet thérapeutique désiré. Cela est réalisé en isolant
l'ADN et en identifiant la séquence du gène auquel on
s'intéresse, en le clonant (c'est-à-dire en l'obtenant en grande
quantité à partir de cellules appropriées) ou en en faisant la
synthèse chimique, puis en le replaçant dans les cellules en culture
au moyen d'un procédé biochimique du type "couper/coller" qui permet
à volonté d'introduire ou de modifier l'ADN dans une cellule.
Par génie génétique, on peut obtenir des cellules reprogrammées en
grande quantité, souvent au moyen de la technique de fermentation.
Les cellules modifiées par génie génétique vont ainsi produire la
protéine intéressante en quantité importante. Cette protéine
"recombinante" sera retrouvée au sein même des cellules ou dans le
milieu environnant, en fonction de la façon dont la cellule a été
modifiée par génie génétique. Elle est ensuite extraite et utilisée
comme médicament ou pour tout autre usage industriel. Il est
important de remarquer que l'utilisation de bactéries pour produire
des protéines humaines est souvent bien plus sûre que l'usage de
cellules animales. En effet il n'est pas besoin dans leur cas
d'utiliser de milieux complexes, contenant par exemple du serum
animal, dont on sait qu'il peut être contaminé par les prions,
agents de la maladie de la vache folle: la fabrication d'hormone de
croissance humaine gagne donc ainsi beaucoup à être produite par des
Organismes Génétiquement Modifiés.
Qu'est-ce qu'une cible pharmacologique ?
La vie est definie par plusieurs processus, et en particulies par le
métabolisme (flux continu de transformations moléculaires) et la
compartimentation (la cellule définit un milieu intérieur et un
extérieur). Cela signifie que des molécules sont constamment
transformées à l'intérieur des cellules, certaines sont construites
alors que d'autres sont détruites, créant à la fois l'énergie et les
matériaux nécessaires à la construction de l'organisme. Un poison
est une molécule qui interfère avec l'un de ces processus. Un
médicament est une catégorie particulière de poisons destiné à
interférer seulement avec ale métabolisme d'un ensemble particulier
de cellules, qui peuvent être des cellules du patient (par exemple
des cellules tumorales) ou des microbes. Cette interférence, qui
interrompt un chemin particulier du métabolisme, est ce qui donne sa
spécificité au médicament. Il joue son rôle là ou il peut interagir
avec un objet particulier - habituellement une enzyme, un récepteur
ou un complex enzymatique - nécessaire au métabolisme de la cellule.
Une cible médicamenteuse est un sous-ensemble particulier de tels
lieux, choisis parce qu'agir en cet endroit sera à la fois efficace
pour altérer le métabolisme de la cellule cible, et relativement
inoffensif pour l'hôte. La situation la plus répandue et efficace
est celle des microbes pathogènes. Dans leur cas en effet, le
métabolisme est souvent si différent de celui de l'Homme ou des
animaux que beaucoup d'enzymes existent qui n'ont pas d'homologue
chez ces derniers, alors qu'elles sont essentielles pour que le
microbe se multiplie et survive. C'est la base du fonctionnement de
la plupart des antibiotiques. Par exemple, les molécules de la
famille de la pénicilline interagissent avec des enzymes
essentielles pour la construction de l'enveloppe cellulaire du
microbe, si bien que le microbe ne pourra survivre dans les fluides
corporels. Cette famille d'enzymes n'existe pas chez l'Homme. C'est
pourquoi les antibiotiques de cette famille ont eu autant de succès
et se sont si rapidement répandus. Clairement la situation est bien
plus difficile avec les cellules cancéreuses, parce que ces
cellules, étant des cellules du patient, ne sont pas très
différentes des cellules normales. C'est pourquoi les médicaments
anticancéreux sont extrêmement toxiques et dangereux, et demandent
des protocoles d'usage particulièrement délicats (chimiothérapie).
Heureusement ces protocoles deviennent de plus en plus efficaces au
fur et à mesure que les chercheurs découvrent de meilleures façons
de délivrer les médicaments, et identifient des médicaments mieux
adaptés à leur cible. Comme on peut le comprendre, un médicament
cible est un objet biologique spécifique qui a été étudié dans un
contexte bien particulier, de façon à être choisi pour altérer le
moins possible les conditions normales de la vie du patient. En fait
il n'existe pas beaucoup de médicaments cibles possibles,
précisément parce que la vie est si remarquablement semblable d'une
espèce à l'autre (cela peut sembler bizarre, mais c'est ainsi, et
c'est d'ailleurs la raison pour laquelle il est possible de
synthétiser des protéines humaines dans des bactéries, par exemple).
Aujourd'hui il n'existe probablement pas plus de cent cinquante
cibles plausibles, avec le savoir dont nous disposons. Pourtant de
nouveaux concepts sont en train d'émerger, imaginant que nous
n'utiliserons plus des cibles isolées, mais plutôt plusieurs
simultanément, chacune étant, si on la considère isolément, tout à
fait sans effet. Un autre nouveau concept intéressant consiste non
plus à empoisonner la cellule cible, mais à la rendre inoffensive,
soit parce qu'elle va se conformer à son environnement (transformant
une tumeur cancéreuse en tumeur bénigne) soit parce qu'elle
interagira mal avec les tissus (par exemple les bactéries pathogènes
ne pourront plus interagir avec un epithelium si on leur apporte des
nutriments appropriés). Ce dernier concept est bien adapté à la
vision populaire que se nourrir bien peut avoir un rôle important
dans la prévention des maladies.
Comment
émergent de nouvelles maladies ?
On pourrait croire, parce qu'elle est si fréquente, que la grippe
ordinaire n'est pas une maladie dangereuse. Il n'en est rien. C'est
l'une des maladies qui tue le plus de personnes dans le monde. In
1919, elle a ainsi tué des dizaines de millions de personnes, dans
le monde entier. Depuis lors, les autorité médicales s'inquiètent de
la possible, et même probable, réapparition d'une épidémie de ce
type. Il est peu probable que le variant de 1919 soit aussi
dangereux qu'alors, car ses descendants sont encore très présents
dans les épidémies saisonnières. Mais d'autres variants peuvent
apparaître. Pour cette raison un réseau de surveillance a été établi
par l'Organisation Mondiale de la Santé, reposant sur la
contribution de nombreux centres de recherche dans le monde (y
compris l'Institut Pasteur à Paris). A Hong Kong, le Dr WL Lim du
Queen Mary Hospital a fort heureusement isolé en 1997 le mutant H5N1
du virus de la grippe, qui était déjà connu pour se répandre chez la
volaille, déclenchant une série de mesures qui ont empêché
l'extension de cette terrible maladie. On peut dire que cette
réaction rapide et l'action du Gouvernement de Hong Kong ont sauvé
la vie de milliers, sinon de millions de personnes en Chine (et
probablement aussi ailleurs dans le monde). Depuis 2002 les épidémies
récurrentes de cette grippe du poulet rendent de plus en plus
probable, hélas, l'apparition d'une épidémie majeure.
Le but réel de tout organisme vivant est d'occuper une place sur
Terre (son biotope). Une façon de le faire est de se multiplier et,
soit de se débarrasser des autres organismes, soit de coopérer avec
eux. Le corps humain est un biotope intéressant, puisqu'il est
pourvu régulièrement en nourriture, se trouve à une température plus
ou moins constante, et est bien protégé contre les vicissitudes de
l'environnement. Pour cette raison le corps humain (les plantes et
les autres animaux aussi), est envahi par une variété d'organismes
qui y survivent. De fait, nous abritons dans notre tube digestif
(pour ne rien dire de la surface de notre peau) un très grand nombre
de microbes (en fait, la situation normale est que nous abritons
plus de dix fois plus de microbes que le nombre de nos propres
cellules!). Normalement, ces hôtes sont inoffensifs, et même
bénéfiques (ils fabriquent des nutriments qu'on trouve rarement dans
la nourriture). Mais, occasionnellement, certains deviennent
invasifs et causent des maladies. Un équilibre fin entre notre
système immunitaire (qui les tient à distance) et leurs propriétés
de virulence nous protège habituellement contre les maladies.
Pourtant, de temps en temps, les microbes peuvent acquérir un
comportement pathogène et se multiplier de façon incontrôlée. S'ils
le peuvent, une fois qu'ils ont infecté une personne, ils peuvent se
propager de personne à personne. Cela nous dit immédiatement que le
contact entre les personnes ou entre les personnes et les animaux
est importante pour la manifestation des maladies. Ce contact peut
être direct (contact par la peau, boucherie, aérosols...) ou
indirect (nécessitant un vecteur intermédiaire, comme la puce, le
poux, une mouche ou un moustique).
Il est par conséquent évident que le comportement humain est à
l'origine de maladies (ré)émergentes .
La tuberculose, très probablement, est apparue quand les hommes ont
domestiqué la vache (c'est une maladie des bovins). La grippe, qui
est une maladie des oiseaux, habituellement inoffensive pour eux, se
transmet souvent d'abord aux
cochons, puis à l'Homme. Et elle a habituellement son origine
en Chine, où depuis longtemps les paysans ont eu l'habitude d'élever
les porcs et les canards plus ou moins ensemble. La maladie, bien
que très contagieuse (par aérosol), ne s'est pas propagée
considérablement, jusqu'à ce que les grandes villes ou d'importantes
concentrations humaines ont conduit à la propager comme le feu. Le
SIDA est une maladie très peu contagieuse (sauf par contact direct
du sang), qui aurait dû rester là où elle existait, probablement
chez les grands singes. Mais la pratique de la boucherie de "viande
de brousse" a conduit à l'infection des humains (certaines personnes
mangent de la viande de singes anthropomorphes). Elle ne se répandit
pas encore, jusqu'à ce que le comportement humain eut profondément
changé, détruisant les règles de comportement ancestrales, et
introduisant à la fois un usage fréquent du sang et de ses dérivés,
l'usage des aiguilles et une promiscuité sexuelle qui n'avait pas eu
d'équivalent généralisé dans le passé. A ce point, on peut prédire
que la destruction de la plus grande partie de la biosphère va
libérer, d'une façon incontrôlée, des animaux, des vecteurs, des
microbes et des virus qui, jusqu'à récemment, étaient restés
confinés dans des zones étroites. Les concentrations humaines dans
les villes vont favoriser l'extension rapide de toutes sortes de
maladies. On peut aussi attendre que la promiscuité sexuelle qui
semble envahir tous les pays va créer un nouveau biotope où des
"expériences" faites en vraie grandeur par les microbes (exchange de
gènes et recombinaison les uns avec les autres ) produira de
nouveaux variants virulents, ou plus cachés (et donc plus dangereux,
cancérigènes, par exemple)... Les maladies sont en effet très liées
à la structure de nos sociétés. Il est par conséquent très important
de prendre des mesures prophylactiques généralisées. Pourtant, assez
curieusement, alors que cela a été fait pour la tuberculose ou la
syphilis il y a cent ans, cette attitude efficace est désormais
passée de mode. Plus grave, il se pourrait que les êtres humains ne
réagissent pas de manière sensée aux progrès de la science (voir Nature
et Artifice), et que, par exemple, les gens ne soient pas
réticents devant l'usage des animaux qu'on veut utiliser pour la
transplantation d'organes: cela faciliterait la construction de
nouveaux virus qui pourraient alors envahir l'Humanité!
Y
a-t-il un risque de bioterrorisme?
Ce texte a été écrit en l'an 2000, au moment de la création
du Centre HKU-Pasteur, bien avant les attaques terroristes
utilisant le charbon, qui montraient, hélas, combien notre monde est
éloigné de ce qu'il devrait être....
Malheureusemnt, les êtres humain sont souvent enflammés par des
idées fausses ou tout simplement destructrices. Et cela conduit à un
comportment agressif. Tout un arsenal guerrier biologique existe
depuis longtemps. Les envahisseurs espagnols de l'Amérique l'ont
utilisé, et, plus récemment, il y a eu de nombreuses tentatives en
Chine par les soldats Japonais. On ne peut pas, par conséquent,
écarter l'idée d'un mauvais usage de la biologie comme s'il
s'agissait d'un phantasme. Et pourtant, il faut bien comprendre que
la guerre biologique, au contraire de toutes les autres armes
employées au cours des guerres, est difficile sinon impossible à
contrôler une fois qu'elle a été mise en œuvre. En particulier, des
agent comme le bacille du charbon, Bacillus anthracis, qui
ont été utlisés à cette fin, restent dans l'environnement durant des
décennies et même des siècles. Une bombe expérimentale, mise à feu
par les Britanniques sur l'Ile
Gruinard au nord de l'Ecosse, et contenant des spores de B.
anthracis, a conduit à la contamination de l'île pour 50 ans,
et il a fallu gratter
la surface de l'île sur 20 centimètres et épandres des
désinfectants pour se débarrasser de la plupart des spores!
Cela ne signifie pas bien sûr que ce type d'arme ne sera pas
utilisé, mais c'est clairement un très mauvais moyen de faire la
guerre. Notez ici
les symptômes du charbon.
Pouvons nous faire confiance à la raison humaine? Pour aller contre
les usages déments que nous pouvons faire de la science il est
certainement nécessaire de contrôler autant que possible
l'information disponible sur ces méthodes, et nous interdire de
la répandre .
Clairement, liberté ne veut jamais dire liberté de tuer. La
désinformation est une autre possibilité, mais elle est difficile à
contrôler.
Comment est
née la vie sur Terre ?
Voir ici une série de
pages où le sujet est détaillé.
Comment
les chercheurs font-ils des découvertes ?
(pour une discussion voir la
méthode critique générative )