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BIOREMÉDIATION MÉTABOLIQUE
Adèle d'OSMOND
Comtesse de BOIGNE
VI. Quelques entreprises de biotechnologie
La situation de la recherche scientifique en France est dans un état pitoyable depuis de nombreuses années : mauvaise gouvernance, absence de vision à long terme, bureaucratie de plus en plus lourde. Plutôt que de nous lancer dans un combat politique perdu d'avance il nous a semblé intéressant de reprendre, en France et malgré les difficultés attendues qui la rendent très aléatoire, l'expérience de création d'entreprise ab initio que nous avions développée à Hong Kong. L'idée centrale de notre vision était celle de Louis Pasteur, qui avait su, à partir d'une motivation profondément conceptuelle —comprendre quelque chose de l'origine de la vie— placer cette motivation au cœur de la demande sociale. Le transfert des connaissances universitaires vers le monde de l'entreprise est à la fois une source d'innovations utiles et d'emplois pour une population qu'on espère être de mieux en mieux formée au travers de l'Université. Notre exploration a duré plus d'une décennie et il est probable qu'elle se termine faute de support financier suffisant. Cependant cela nous a permis de développer de nombreuses idées très nouvelles autour de la Biologie Synthétique.
Par « recherche motivée » je veux dire la chose suivante. L'Univers est infiniment varié et le nombre des questions que nous pouvons nous poser à son propos est infini. Il nous faut donc faire des choix pour explorer ceci ou cela. Le rôle de la science est d'abord de produire des modèles du réel, via l'abstraction d'idées, acceptées pour un temps, et qu'on peut résumer sous la forme d'axiomes et de définitions qui se combinent en théorèmes (ou le plus souvent en conjectures de théorèmes) qu'on peut alors instancier sous la forme de prédictions expérimentales. Le progrès se fait alors par la mesure de l'inadéquation entre le modèle et la réalité, produisant une spirale continue de modèles, de prédictions et de découvertes. Mais cela, bien évidemment ne peut diriger nos choix. Et c'est là qu'intervient la motivation. Chacun a des intérêts particuliers, et il n'est pas absurde de prendre comme motivation, en amont de la recherche spéculative, des intérêts manifestés par un grand nombre de nos concitoyens. Les questions d'origine sont fréquemment posées, et suscitent un très grand intérêt : c'est la base du travail initial de Louis Pasteur (on trouve plus d'un million de pages avec le moteur de recherche Google à propos de l'origine de la vie, par exemple). Mais il y a des quantités de problèmes concrets qui demandent une réflexion très approfondie en amont. Donald Stokes, en 1997, dans son livre "Pasteur's quadrant" a mis en lumière cette façon originale de développer la recherche.
À la différence d'Edison, par exemple, qui ne s'intéressait qu'à des applications immédiates, la façon de faire de Pasteur était d'utiliser une motivation sociale (comme les maladies de la bière et du vin, ou celles du ver à soie) pour développer une recherche spéculative originale, celle qui est à la base de la microbiologie moderne. Nous considérons donc qu'il n'y a aucune opposition entre la construction d'une recherche motivée par l'intérêt social, et la création du savoir spéculatif, mais au contraire une complémentarité particulièrement riche et fructueuse dans ses conséquences.
Tous les organismes —bactéries incluses— vieillissent et meurent. Cette vérité commune a suscité une profusion d’études fascinantes (et de discussions enflammées) destinées à mettre au jour la variété des causes et des mécanismes impliqués dans le vieillissement. La maladie, les traitements médicaux au long cours, tout ce qui est chronique conduit à des effets semblables à ceux du vieillissement.
Cependant, malgré tout l’intérêt du processus pour chacun d’entre nous, les recherches dans ce domaine, et leurs applications industrielles sont restées très limitées. La raison de ce paradoxe est très simple : les études nécessaires pour établir l’effet de remèdes ou de palliatifs au vieillissement sont très longues. Typiquement, le temps nécessaire à la recherche correspondante est de l’ordre de la durée de vie d’un brevet. Le résultat de cette situation est non seulement l’absence de motivation pratique pour la recherche dans le domaine du vieillissement, mais la multiplication de remèdes à l’efficacité douteuse, fondées sur la tradition culturelle et non sur l’expérience scientifique. Il est pourtant possible d'imaginer toutes sortes d'approches qui permettent de reprendre la question, dans un temps raisonnable.
L'un de ces moyens, que l'on entrevoit par le recours de plus en plus systématique à l'analyse des génomes, est l'analyse bioinformatique (analyse in silico). En effet la dimension temporelle est considérablement réduite grâce à l'énorme facteur amplificateur de la génomique comparative (qui compare les pressions de sélection qui opérent sur des organismes vivant dans des conditions bien différentes) ou les multiples mesures en parallèle, celles de l'expression de tous les gènes d'un organisme ou d'un tissu. Il est possible de produire un faisceau de preuves simplement à partir de la génomique fonctionnelle, et cela peut se faire infiniment plus rapidement que par l'expérimentation usuelle in vitro ou in vivo, qui ne servent plus alors qu'à valider les hypothèses produites in silico. C'est cette nouvelle voie, qui combine les trois approches, que suit AMAbiotics SAS.
Typiquement, la connaissance créée au sein d'AMAbiotics produit de la propriété intellectuelle dont la mise en application concerne tous les aspects, naturels ou induits, du vieillissement. Il peut s’agir de la peau (altération de ses propriétés, prévention des cancers induits par la cicatrisation, anomalies de coloration), mais surtout des effets sur le cerveau (maladies neurodégénératives, plus spécialement maladie de Parkinson ou maladie d'Alzheimer), ou sur le métabolisme général (obésité et diabète). Ces effets négatifs sont tout particulièrement analysés et résolus dans le cas des traitements médicaux au long cours (corticothérapie, diabète, chimiothérapies, sida, etc) ou de certaines conditions génétiques.
La modification systématique par l’homme de son contexte de vie, que ce soit dans le domaine médical (traitements au long cours) ou agronomique (utilisation d’engrais et de pesticides) modifie considérablement le contexte microbiologique avec lequel il interagit. Une première remarque prise en compte par AMAbiotics est que le vieillissement lui-même concerne non seulement l’individu, mais ses commensaux : AMAbiotics se propose de résoudre les problèmes métaboliques posés par ces altérations chez l’homme, en le considérant non pas de façon isolée, mais comme un tout, formé de l’organisme individuel et de sa flore commensale. Les états pathologiques considérés ne sont pas le résultat de l’action d’organismes pathogènes (la flore considérée est la flore normale), mais correspondent aux traitements médicaux longs (sida, cancer, corticothérapies, etc.), mais tout aussi bien aux conditions induites par le mode de vie (obésité, diabète) ou par la vie elle-même (vieillissement). Plus particulièrement nous explorons l'idée que le métabolisme humain est le résultat d'une très longue évolution, qui a été parallèle avec la domestication du feu : nous sommes le seul animal à manger régulièrement de la nourriture cuite, et cela n'est pas sans conséquences sur la façon dont notre métabolisme a évolué. Il n'est pas impossible que notre longévité en soit le résultat.
AMAbiotics est une entreprise entièrement consacrée à la recherche en bioremédiation métabolique. L’originalité de cette recherche réside dans sa capacité à considérer le métabolisme dans sa globalité (individu + flore, directe ou indirecte via son alimentation) plutôt que le seul métabolisme de l’homme ou de l’un de ses commensaux. Il va de soi que la connaissance d'un individu et de sa flore ne peut être atteinte par l'expérimentation classique, en raison du nombre immense des organismes impliqués. L'analyse in silico des communautés microbiennes et de leur hôte peut se faire à partir de la connaissance de leur génome, désormais accessible en un temps limité. Il devient possible alors, de reconstruire par l'étude bioinformatique le métabolisme à la fois de l'hôte et de sa communauté, et d'en comprendre l'organisation, la robustesse et les faiblesses. La société identifie alors des solutions aux problèmes métaboliques posés par les altérations au long cours de l’environnement des organismes vivants, et propose le moyen de les mettre en œuvre. Son modèle d’entreprise est de produire de la propriété intellectuelle fondée sur cette recherche, sous la forme d’applications originales d’un savoir qu’elle se propose par ailleurs de mettre dans le domaine public. Dans un premier temps la société s'intéresse aux altérations du système nerveux central liées à l'âge et étudie l'action d'une molécule, produite uniquement par le microbiome (directement ou indirectement) et qui joue le rôle de neuroprotecteur. La première démence visée est la maladie de Parkinson.
L’expérience suggère de très nombreuses pistes (l'élixir de jouvence est une agréable légende) et montre que l’alimentation, par exemple, joue un rôle très important dans le processus. L’alimentation comprend à la fois des élements nutritifs purement chimiques, et des organismes vivants. Et elle est prétraitée, d’ailleurs, dans le tube digestif, par toutes sortes de microbes. AMAbiotics a mis au jour une série de pistes qui permettent de comprendre ce qui se passe, en couplant le métabolisme général (celui de l’homme et de sa flore) et les processus de fidélité de l’expression du programme génétique en protéines.
Ces pistes seront mises à jour progressivement au site de la société, mis à jour non plus pour un public général éclairé, comme le site originel, mais pour les investisseurs possibles.
La recherche que nous développons s'inscrit dans un programme au long cours, où la collaboration avec le monde universitaire est essentiel. AMAbiotics, d'ailleurs, est soutenue financièrement par la Fondation Fourmentin-Guilbert, fondation dont l'objectif premier est de comprendre le fonctionnement de la cellule en termes physico-chimiques explicites. Nous sommes donc partenaires de plusieurs programmes européens où le métabolisme joue un rôle central, associé à la biologie synthétique.
Le programme TARPOL s'intéressait à la dimension éthique de la biologie synthétique. Quant au programme Microme, qui s'est achevé fin 2013, il cherchait à rendre le métabolisme bactérien accessible de façon semi-automatisée comme aide à la découverte, associée au monde immense et encore peu exploré des microbes. L'idée a été alors de créer une revue spécifique de notre vision, et qui devait rassembler la connaissance sous la forme d'unités de connaissance ("knol" selon le souhait de Google).
Afin de diffuser plus généralement la connaissance correspondante, nous avons créé avec Victor de Lorenzo, et David Lipman, un journal d'accès libre et gratuit, Symplectic Biology., fondé sur le modèle "knol" de Google L'objectif de ce journal est de publier des travaux innovants en biologie des systèmes et en biologie synthétique, en gardant l'accent d'ingénierie à la base de la renaissance de la biologie synthétique, mais en lui donnant une orientation plus spécifiquement européenne et asiatique. La science, en effet, est universelle, mais les savants, comme les artistes, ont un style, et c'est cela que nous souhaitons mettre en évidence. C'est pourquoi nous avons illustré, au moment du centième anniversaire de la naissance de Jacques Monod, le type d'article que nous aimerions publier, par une conjecture permettant d'identifier la fonction du troisième gène de l'opéron lactose, le gène lacA. Malheureusement Google a cessé de développer son idée de connaissance pour la connaissance, et « knol » a disparu. Et cela en parallèle avec le développement massif de revues prédatrices, sans aucun intérêt scientifique, et motivée par la pure vénalité !
Il reste que c'est l'approche d'ingénierie qui nous a conduit à répondre à une question qui aurait dû être posée il y a soixante ans déjà : que fait donc le troisième gène de l'opéron lactose ? Il est amusant, et très remarquable que, parmi les dizaines de milliers (peut-être centaines de milliers) d'étudiants qui ont eu à découvrir l'opéron lactose, aucun ne se soit soucié de répondre à cette question... Cela nous a montré que des questions d'une évidence lumineuse n'ont jamais été posées. Et c'est à certaines des questions de ce type que Stellate therapeutics cherche à répondre en s'interrogeant sur le vieillissement. L'activité inventive est aussi de voir ce que personne n'a vu, à la manière de La Lettre Volée, d'Edgar Poe.
Le succès de nos premières approches est tel qu'il est devenu légitime de les étendre à d'autres molécules que les premières dont nous avons exploré les conséquences. Il semble donc raisonnable de créer une structure effectuant une recherche très en amont pour imaginer le rôle des très nombreuses molécules issues du métabolisme global humain. Nous avons tenté cette entreprise sous le nom de Kodikos Labs, mais l'inertie habituelle du monde académique, sa pusillanimité et sa paresse rend la chose très incertaine et qui s'est terminée à la fin de l'année 2023.
