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LA BARQUE DE DELPHES

Ce que révèle le texte des génomes

par Antoine DANCHIN

bddcom Thème: Sciences
398 pages
ISBN: 2738105912
date: mai 98
Odile Jacob

Résumé

"Cela se répand comme une rumeur, puis comme une banalité : depuis la fin des années quatre-vingts on entend parler du "séquençage du génome humain". Et cette phrase énigmatique est censée être parlante. Mais "séquençage" n'a pas grand sens (c'est même un néologisme introuvable dans le Robert). Pour ce qui est du "génome" les grands media, tout comme la littérature scientifique récente, ont exposé en détail les possibilités de connaître bientôt complètement le "génome humain". Il s'agirait de déterminer la succession — voilà que "séquence" prend son sens — des motifs chimiques qui constituent les chromosomes. Notre connaissance de l'hérédité est si récente que beaucoup n'ont tout simplement eu l'occasion de rencontrer ni le vocabulaire de base, ni a fortiori les concepts de l'hérédité. Aussi, pour aller au delà de l'allusion à un exploit de la technique moderne, ou encore à une nouvelle façon de guérir un grand nombre de maladies (qu'on associe plus ou moins à des gènes), on ne rencontre presque rien sur les raisons fondamentales donnant l'intérêt le plus extraordinaire aux projets qui visent à obtenir la connaissance chimique complète des organismes vivants, les projets de séquençage de génomes entiers.

Louis Pasteur était le héros de l'année 1995. On célébrait cette année-là le centenaire du créateur de la microbiologie. Mais ce fut aussi l'année d'une révolution, demeurée relativement obscure malgré son immense importance : le laboratoire de Craig Venter, aux États-Unis, publiait la séquence complète du génome de deux bactéries pathogènes. S'agissait-il d'une simple prouesse technique ou bien étions-nous en face d'un tournant décisif, qui change irréversiblement l'avenir de la génétique ? Ce que montre ce livre c'est que nous assistons à une étape cruciale : plus jamais nous ne comprendrons, ni nous n'organiserons notre façon de penser la vie ou nos expériences comme nous l'avons fait jusqu'à présent. Pour l'essentiel ce livre expose en quoi la connaissance de génomes entiers rend la vie désormais à la fois plus compréhensible, mais aussi infiniment inaccessible à la prédiction et différente de tout ce qu'on a coutume de considérer dans le monde de la physique et de la chimie. La vie est, au sens le plus fort, créatrice. Et l'on peut commencer à comprendre comment un trait capital des processus à l'œuvre est la nature symbolique des interactions qui relient les objets qui composent le vivant. Les grandes fonctions du contrôle qui opère un peu partout dans la vie, par exemple, capturent et retiennent les structures qui les mettent en œuvre. L'évolution retient les organismes qui ont pu créer de grandes fonctions capables de gérer un avenir toujours imprévisible. Ce n'est donc pas en général la structure qui dit la fonction, mais l'inverse. Et connaître la séquence des génomes nous permet d'entrevoir comment se réalise ce processus de capture des architectures, au bénéfice des fonctions nécessaires à la vie.

Pourquoi séquencer les génomes ? Pour établir, d'abord, le catalogue des gènes d'un être vivant. Tous les grands domaines de la science ont ainsi évolué à partir d'un point de départ où un champ particulier du monde physique a été soumis à quelque classification, taxonomie ou systématique. Mendeleieff, par exemple, a construit le catalogue des atomes présents dans l'univers ; on a établi le catalogue des étoiles visibles dans le ciel nocturne ; et l'on continue à établir le catalogue des plantes et des animaux, cherchant ainsi à organiser notre connaissance de la totalité du monde vivant. De la même façon, avant de comprendre les bases moléculaires de la vie, nous devons commencer par établir la description chimique complète de la cellule. Cela demande d'identifier toutes les petites molécules élémentaires qui concourent à construire la cellule et à la faire vivre. De fait, la plupart de ces petites molécules a déjà été identifiée chez des organismes modèles. Mais ces molécules sont manipulées par d'autres molécules qui sont, elles, géantes. Or, ces macromolécules, nous sommes fort loin de les avoir identifiées toutes. Et le plus souvent, nous n'avons pas caractérisé leur fonction dans la cellule. Séquencer un génome dans son entier est un pas dans cette direction. Au moyen des grandes règles du code génétique — dont nous verrons le principe — nous avons accès non seulement à l'étude de la fonction des macromolécules, mais encore au lien qui existe entre l'hérédité proprement dite et leur synthèse dans les différentes cellules. L'étude du génome nous fournit une liste de tous les objets nécessaires pour faire vivre une cellule. Nous sommes là très loin de comprendre la vie, car elle résulte sans nul doute de bien autre chose que de la simple juxtaposition d'objets d'une collection.

Un génome n'est pas seulement une succession de gènes. Le séquencer nous donne non seulement accès à la collection de macromolécules essentielles à la vie, mais surtout nous le fait comprendre comme le programme, le patron qui permet de construire et de faire fonctionner la cellule. De façon plus précise nous verrons que connaître la séquence de génomes entiers ouvre un nouveau champ de recherche semblable à celui de ces sciences qui tentent de déchiffrer des textes écrits dans des langues inconnues, ou qui cherchent à briser des codes secrets. Nous sommes au tout début d'une nouvelle ère de la science. Les premiers éléments qui sont déjà en notre possession (le code génétique n'est pas la moindre de ces connaissances) nous permettent de caractériser beaucoup des objets qui retiennent l'attention des chercheurs en génétique moléculaire, la fonction, la structure, l'histoire et la régulation de l'expression des gènes.

Au delà de la chimie, les projets de séquençage des génomes nous permettent d'atteindre beaucoup plus qu'un catalogue, et nous mènent au cœur de ce qui fait la vie, à condition que nous soyons en mesure de comprendre les relations qui existent entre les différents objets ainsi identifiés. Cela suppose donc commencer par une représentation de ce qu'est la vie. L'image du programme, du bleu des architectes ou de la partition orchestrale, en est sans doute la meilleure illustration. La nature est ainsi faite que les organismes vivants, tous les organismes vivants, se construisent par référence à une molécule originale formée de quatre types de motifs chimiques voisins, enchaînés comme le sont les signes d'un texte alphabétique. Ce texte est interprété par une mécanique chimique compliquée, en objets qui manipulent tous les composants de l'organisme, pour les transformer, les mettre en forme, les positionner, en assurer la stabilité dans l'espace et dans le temps, et le nombre adéquat. Il constitue le plan, ou le programme de construction et de survie de l'organisme. A lui seul, évoluant au fil des 3 milliards et demi d'années qui se sont écoulées depuis l'origine de la vie, il détermine ce qui fait la spécificité d'un organisme donné.

Nous commençons donc par chercher à définir ce qu'est la vie en utilisant nos connaissances analytiques modernes, sans nous contenter du vague de ces descriptions globales qui ne font allusion qu'à des comportements indéfinis, comme le mouvement ou la reproduction. Nous nous débarrassons aussi, rapidement, de la conséquence la plus fréquente et la plus malheureuse de la méthode analytique, qui veut que l'on explique les choses par la saisie du seul catalogue complet des objets qui forment le système étudié. Ce reste de l'esprit collectionneur d'objets disparaît dès que nous avons compris — et c'est si évident qu'on s'étonne que cela ne soit pas plus souvent dit — que ce qui compte dans la vie sont des relations entre objets, et non les objets eux-mêmes. La matière essentielle de ce livre est de mettre en évidence quelques unes de ces relations. Nous nous penchons en particulier sur le mode de transmission d'une génération à l'autre du système de relations qui constitue la cellule vivante. Nous voyons que le génome, plus exactement le texte génomique, peut nous dire beaucoup de ce qui fait la vie.

Nous parlons aussi un peu de la politique associée à la science des génomes, car il faut parfois replacer les découvertes dans leur contexte social et politique. Il est important de comprendre comment la communauté scientifique internationale parvient désormais à avoir accès à un nombre toujours croissant de séquences de génomes complets. Dès la fin 1996 près d'un nouveau génome était publié chaque mois, et les choses allaient en s'accélérant. Il s'agit là d'une des quêtes les plus fascinantes du savoir au vingtième siècle, et l'objectif de comprendre le sens de ces textes génomiques est un défi majeur pour le vingt-et-unième siècle. Après un intermède technique, permettant au lecteur de se rendre compte concrètement de la façon dont on procède pour connaître les génomes, nous en venons aux projets des quinze dernières années du XXe siècle, et à leur histoire — histoire d'organismes vivants, d'hommes, de techniques et de politiques — puis nous en arrivons, allant vers le futur, à la conclusion, qui fut pour moi la plus grande, mais aussi la plus merveilleuse des surprises : le plan de la cellule est dans le chromosome.

Origine d'un titre

2010 : Après avoir longtemps recherché autour de moi l'origine du choix de mon titre "La barque de Delphes", que ma mémoire attribuait à la Pythie, j'ai enfin eu accès à l'information originelle. Dans sa Vie des Hommes Illustres, Plutarque décrit le retour de Thésée de Crète vers Athènes - dont le lien avec le temple d'Apollon à Delphes est bien connu, d'où sans doute l'erreur de ma mémoire, et le sort fait à son navire par les Athéniens. Pour conserver les navire les Athéniens devaient remplacer les planches qui pourrissaient par des planches neuves. Et les philosophes se servirent de cet exemple pour discuter de la permanence et du changement, les uns affirmant que le navire n'était plus le même alors que les autres disaient le contraire : "Le vaisseau sur lequel Thésée s'était embarqué avec les autres jeunes gens, et qu'il ramena heureusement à Athènes, était une galère à trente rames, que les Athéniens conservèrent jusqu'au temps de Démétrios de Phalère. Ils en ôtaient les vieilles pièces, à mesure qu'elles se gâtaient, et les remplaçaient par des neuves qu'ils joignaient solidement aux anciennes. Aussi les philosophes, en disputant sur ce genre de sophisme qu'ils appellent croissant, citent ce vaisseau comme un exemple de doute, et soutiennent les uns que c'était toujours le même, les autres que c'était un vaisseau différent." (traduction Ricard citée par Ugo Bratelli). Cette erreur de mémoire est parallèle à celle qui a conduit Jacques Monod à penser que Le Hasard et la Nécessité était dans Démocrite, alors que cela ne pouvait être le cas.


THE DELPHIC BOAT

What genomes tell us

by Antoine DANCHIN

 

dandel Theme: Sciences
368 pages
ISBN: 0674009304
date: january 2003
Harvard University Press

Summary

The promises held by genetic engineering and by the intervention into the human genome do not cease to fascinate. These promises include identifying the genes that transmit certain diseases, developing new types of vaccines, producing new medication, assisting in diagnosis, providing gene therapy, identifying criminals, and understanding the main movements of the evolutionary process. What are the fundamental scientific stakes involved in genome analysis? What are the basic principles that will allow us to obtain complete knowledge of the chemical composition of certain living organisms? What are the conditions and international rivalries that will govern the outcome of genetic engineering?

Comments in EMBO Reports, comment in Nature Genetics, comment in Nature pdf, comment in the American Journal of Human Biology pdf, see also other references and comments at our "Philosophy" publications page]

Antoine Danchin establishes a picture of the most important biological discovery of the late 20th century: he lists the rules that govern the genetic program, gives examples of the early intervention into whole genomes, and highlights the importance of the manner in which the various parts of an organism relate to one another. Finally, by showing us that life is beyond prediction, he demonstrates its infinite capacity to create the unexpected.

Antoine Danchin created the HKU-Pasteur Research Centre Ltd in Hong Kong. He is now the head of a biotechnology company, AMAbiotics SAS.

Origin of the legend

2010: Having long tried to identify the origin of my title "The boat at Delphi", that my memory attributed to the Pythia, I eventually had access to the original information. In his Lives of Illustrious Men, Plutarch described the return of Theseus - whose relationship with the temple of Apollo at Delphi is well known, hence perhaps the mistake of my memory - from Crete to Athens, and the fate of his ship made by the Athenians. To keep the ship operational the Athenians had to replace the rotting boards with new boards. And philosophers subsequently used this example to discuss permanence and change, some claiming that the ship was no longer the same, while others said the opposite: "The ship wherein Theseus and the youth of Athens returned had thirty oars, and was preserved by the Athenians down even to the time of Demetrius Phalereus, for they took away the old planks as they decayed, putting in new and stronger timber in their place, insomuch that this ship became a standing example among the philosophers, for the logical question of things that grow; one side holding that the ship remained the same, and the other contending that it was not the same." (translated by John Dryden). This lapse of memory is reminiscent of a comparable one made by Jacques Monod: Chance and Necessity is not in Democritus.

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