CENTENAIRE DE LA MORT DE PASTEUR (RIO, 1995)

De la génération spontanée à l'évolution moléculaire

Louis Pasteur est connu non seulement par ses travaux qui ont conduit à la découverte du rôle des microbes dans les maladies, mais aussi parce qu'il s'est interrogé sur l'origine de la vie. En bref, par des expériences soigneusement menées, il a démontré que, là où l'on croyait qu'elle naissait spontanément, la vie ne pouvait se développer que si l'on ajoutait un peu d'un milieu contenant déjà des organismes vivants. Il n'y a pas génération spontanée. Cette démonstration ouvrait en fait un paradoxe: la durée de vie de l'Univers - et du Soleil et de ses planètes en particulier, est limitée, et il faut donc que la vie soit quelque part apparue spontanément. Cent ans après la mort de Pasteur, comment voyons nous cette génération spontanée ?

Depuis l'Antiquité, on sait que soupes ou bouillons, laissés à l'air, se troublent, donnent naissance à un dégagement gazeux, et se couvrent rapidement d'une peau vivante. C'est ainsi qu'on fait la bière ou le vin, puis le vinaigre, ou qu'on laisse cailler le lait en fromage. La réflexion première sur l'origine de la vie a donc tout naturellement conduit à penser à une naissance au sein d'un milieu riche en éléments "organiques". En effet, dès la découverte, au XIX^e siècle, de la théorie atomique et de la chimie qui lui correspond, on a séparé le monde des associations d'atomes en deux familles, celles qui relèvent uniquement du monde minéral des pierres, et celles qui relèvent de la vie. Ces dernières ont été, pour cette raison, appelées organiques. On a, en parallèle, découvert que cette chimie de la vie était centrée autour de molécules contenant un squelette d'atomes de carbone, avec, en plus, des atomes d'hydrogène, d'oxygène et d'azote, et une minorité d'autres éléments essentiels comme le soufre et le phosphore. Penser l'origine revenait donc à proposer des mécanismes permettant de construire, spontanément, et en dehors d'une vie préexistante, des molécules organiques.

C'est sans doute ce contexte historique qui explique qu'aujourd'hui encore les modèles les plus fréquents de l'origine de la vie fassent appel à la genèse d'une "soupe" originelle (la "soupe prébiotique"). Les expériences les plus citées restent celles de Miller dès 1953, puis Urey, qui, dans une atmosphère semblable à celle qu'on a pensé être présente sur la Terre à ses débuts, des étincelles, une forte lumière ultraviolette ou d'autres rayonnements ionisants ont donné naissance à des molécules organiques dont certaines se retrouvent aujourd'hui comme éléments de base de la constitution des organismes. En réalité ces expériences, confortées par l'observation de l'environnement des étoiles un peu partout dans l'Univers, sans avoir nécessairement de rapport avec la vie à ses débuts, démontrent que, contrairement peut être à l'intuition, la chimie du carbone est universellement présente. Mais elles ouvrent plus de paradoxes qu'elles n'en résolvent, comme l'a bien montré l'écossais Graham Cairns-Smith (orateur à Rio), qui insistait sur le fait qu'il faut non seulement expliquer l'origine des molécules de la vie, mais aussi trouver des conditions où ne sont pas produites trop de molécules voisines. Celles-ci joueraient en effet, comme elles le font d'ailleurs de nos jours, le rôle de poisons. S'il y a une soupe, ce ne peut être une soupe empoisonnée. Reprenant ce que Pasteur a démontré, qu'il faut la vie aujourd'hui pour faire apparaître la vie, comment penser qu'initialement ce paradoxe de la poule et de l'œuf (qui est le premier l'œuf ou la poule ?) puisse se résoudre? Un certain nombre de chercheurs ont imaginé des scénarios, et c'est une réflexion autour de ces scénarios qui est présentée à la conférence de Rio de Janeiro.

Pour en comprendre la raison d'être il faut d'abord revenir brièvement à ce qu'est la vie. Qu'est-ce que la vie ? Ainsi s'intitule un petit livre célèbre du physicien autrichien Erwin Schrödinger, écrit pendant la dernière guerre. Ce livre apportait une réflexion nouvelle, parce qu'il faisait la synthèse de deux sciences, étrangères l'une à l'autre, la physique et la génétique. C'était jusqu'alors la chimie d'une part, et la génétique de l'autre, qui rendaient compte de la vie. La chimie se présente de façon relativement simple. Elle étudie principalement des objets. On y identifie des molécules, et on étudie leurs inter-conversions, comme on conçoit leur synthèse et leur dégradation. C'est l'objet lui-même, le produit chimique, qui est considéré comme digne d'intérêt. Aussi l'illusion de beaucoup de biochimistes - les chimistes spécialisés dans l'étude du monde vivant - était de penser qu'en faisant simplement le catalogue des molécules de la cellule il serait possible d'en reconstituer le fonctionnement. Bien sûr, cela ne manquait pas de faire rire ceux qui pensent avec raison qu'il y a autre chose dans la vie qu'une collection d'objets.

Parallèlement à l'approche chimique de la vie, existait une approche fondée sur les caractères observables des organismes vivants (comme la couleur des fleurs ou des yeux des animaux), et leur transmission héréditaire. La génétique a pour objet de comprendre les lois qui régissent cette transmission. Elle est donc une science des relations entre objets plus que des objets eux-mêmes, et c'est par conséquent une science fondée sur une réflexion abstraite. Ainsi la biologie est une science difficile, qu'on ne peut comprendre sans effort soutenu. C'est cette constatation qui explique qu'il soit si malaisé de décrire simplement ce qui est vivant, ou ce qui est produit par la vie. Si l'on explore les roches, par exemple, on n'a pas trop de mal à décrire les diférentes formes de cristaux minéraux. Mais dès qu'on découvre un organisme fossilisé, on voit bien qu'on a affaire à quelque chose qui a été vivant, par analogie avec ce qu'on connaît aujourd'hui, et pourtant en rendre compte est difficile de façon brève. Ce qui est conservé dans un squelette est un certain respect des proportions entre les os, un plan général, au point que les paléontologues savent plus ou moins reconstituer un organisme entier à partir d'un morceau d'os, ou même d'une seule dent!

Ce qu'on retient des organismes vivants est un caractère abstrait, qui exprime l'idée d'organisation, de structure, d'individualité, et surtout l'idée de fonction (à quoi sert tel objet ?) associée à l'idée d'évolution (d'où vient cet objet, est-il parent d'un autre ?). Ce qui compte par conséquent, lorsqu'on définit la vie, est un ensemble de mécanismes originaux, mettant en jeu des successions d'actions. Qu'est-ce donc que la vie? A cette question Schrödinger proposait surtout de répondre par l'identification d'un mécanisme permettant de relier l'hérédité à la physique d'un objet, qu'il imaginait sous la forme d'un "cristal apériodique" (une sorte de cristal où, au lieu d'avoir un arrangement régulier des mêmes atomes on aurait un arrangement presque régulier, à la manière d'un sol pavé de carreaux de même forme mais de couleurs différentes, réparties irrégulièrement), qui pourrait avoir une structure filamenteuse ... Cette remarquable intuition a été confirmée par la découverte de la structure de la double hélice de l'ADN dix ans plus tard.

Mais aujourd'hui il n'est pas possible de se contenter de cette seule structure pour rendre compte de la vie. Quatre processus et une loi centrale sont nécessaires pour définir un organisme vivant. Les deux premiers mettent en jeu de petites molécules (comportant quelques dizaines d'atomes), ce sont, le métabolisme - auquel correspond l'inter-conversion de molécules en d'autres molécules, dans un flux permanent qui isole certaines espèces chimiques de l'environnement, les intègre, les modifie, et y rejette d'autres espèces -, et la compartimentation - il n'y a pas d'organisme vivant sans un intérieur et un extérieur, et certaines espèces multiplient les frontières de ce type, jusqu'au vêtement des hommes. La cellule est l'atome de vie, comme on le verra le quatrième jour de la réunion de Rio. Mais si l'on veut en comprendre l'origine il faut d'abord comprendre comment sont nées et quel a été le devenir des petites molécules qui forment le métabolisme. Cela sera discuté par G. Cairns-Smith, A. Danchin, M. Riley et J. Davies. P. Marlière envisagera des scénarios pour leur futur.

A ces deux processus, sont associées les données spécifiant les conditions de vie d'un individu, et ils correspondent à la mise en œuvre des interactions entre l'individu et son milieu. Deux autres processus, découverts plus récemment et formant le cœur de la biologie dite "moléculaire", sont encore à l'œuvre. Ils opèrent à une échelle intermédiaire entre celle de la cellule et celle des molécules du métabolisme. Il s'agit de macromolécules, constituées de milliers, de millions, voire de milliards d'atomes. Ces processus réglent les flux de l'information nécessaires au maintien de la vie et à sa transmission. L'autonomie d'un être vivant, sa reproduction, son développement et sa survie supposent l'existence d'une mémoire, appelée génome (et dont S. Brenner décrira les propriétés générales), qui transmet de génération en génération l'information permettant le développement de l'organisme. Le génome est formé d'Acides DésoxyriboNucléiques (ADN), macromolécules constituées d'un répertoire de quatre motifs chimiques apparentés, les nucléotides (encore appelés de façon raccourcie, "bases"), s'enchaînant les uns à la suite des autres comme le font les lettres d'un texte alphabétique. L'information portée par l'ADN dirige la synthèse des protéines, macromolécules d'une classe chimique bien différente. Celles-ci sont douées de propriétés qu'on peut dire manipulatrices, parce qu'elles permettent les inter-conversions du métabolisme et les constructions nécessaires à la compartimentation. Ainsi, les réactions du métabolisme sont accélérées et rendues spécifiques (catalysées) par les protéines (le nom de protéine, forgé sur celui du dieu multiforme qu'était Protée, a été choisi pour mettre en évidence cette versatilité dans les formes que peut prendre le fil des acides aminés au sein des protéines). La catalyse par les protéines a ceci de particulier qu'elle est remarquablement spécifique (une protéine ne reconnaît qu'un jeu de substrats et ne fait le plus souvent qu'un seul produit), rapide et efficace. Elle sera au cœur de la réunion de Rio et discutée par S. Benner et D. Koshland.

Les protéines forment comme l'ADN un enchaînement linéaire, mais de vingt motifs apparentés et non plus de quatre, les acides aminés. Et au lieu de constituer une structure très régulière comme l'est la double hélice d'ADN, le fil correspondant se replie dans l'espace de façon à former une architecture spécifique de chaque séquence d'acides aminés, et responsable de la fonction, mais aussi de la localisation des protéines dans la cellule. La correspondance physique entre l'ADN et les protéines, peut se représenter de façon abstraite par une suite de "règles de réécriture". Ajoutée à la règle de réécriture qui permet à l'ADN de se recopier en deux molécules voisines sinon identiques, transmettant ainsi la mémoire héréditaire, la correspondance entre des segments du texte de l'ADN et chaque type de protéine est au cœur de la définition de la vie. Les règles de réécriture du génome de l'ADN à l'ADN (la réplication), et de l'ADN aux protéines, au travers de la correspondance du code génétique (que discutera A. Böck), sont totalement incluses dans la suite des nucléotides et des acides aminés qui leur correspondent. La correspondance entre l'ADN et les protéines introduit à la fois le temps et l'espace dans une représentation de la vie cellulaire (ou de l'organisme, s'il est multicellulaire) qui fait référence à elle-même. C'est cette correspondance qui permet de parler de programme, lorsqu'on considère l'action de l'ADN, perçu comme l'objet formel qui constitue les chromosomes. La réalisation effective d'un individu correspond aux conséquences de l'expression de son programme génétique, sous la forme de ces objets manipulateurs que sont les protéines (qui sont aptes, en particulier, à manipuler la substance même du programme, en le recopiant, et en y introduisant des variations, selon des règles bien prescrites). On peut prendre l'image simpliste d'un objet en kit à construire pour représenter cela. L'ADN joue le rôle du plan de construction, et des instructions de la notice explicative, tandis que les protéines, dont la genèse est spécifiée dans le plan, forment les composants de l'architecture générale, et les outils qui permettent la construction (en coupant, collant, taillant ce qu'il faut, et en gérant l'énergie nécessaire, et les produits chimiques élémentaires fournis par le milieu).

Le programme et son expression sont donc reliés par une loi biologique centrale, qui consiste en une suite de réécritures permettant de passer du texte à quatre lettres de l'ADN au texte à vingt lettres de la protéine. Cette règle, complexe, se décompose en plusieurs étapes. La première est une "transcription", qui maintient un alphabet à quatre lettres et consiste à recopier des fragments de l'ADN, en macromolécules chimiquement voisines, des ARN (Acide RiboNucléique). Ceux-là, après des modifications appropriées (L. Simpson donnera un exemple surprenant de modification du texte ARN recopié des gènes, par un ajout de bases un peu semblable à l'ajout des voyelles dans les textes écrits en arabe ou en hébreu, mais il existe aussi de nombreuses autres modifications de l'ARN, comme la suppression d'encarts appelés introns, ce que discutera W. Gilbert), sont principalement "traduits" en protéines, en utilisant un codage qui à chaque suite de trois nucléotides, ou codon, fait correspondre un acide aminé. Ce code génétique permet, lorsqu'on possède le texte d'un ADN (sa séquence), de connaître la séquence de la protéine qui correspond à tel ou tel de ses fragments. A partir de ce qu'on connaît déjà, cela conduit souvent alors prédire la nature, la fonction, la régulation et la localisation cellulaire de la protéine correspondante. Le lien avec la génétique est alors simple, en première approximation, puisqu'on a établi dans un grand nombre de cas la correspondance entre gènes - unités formelles de l'hérédité, conduisant aux caractères observables des individus - et protéines. Il existe pourtant encore des observations mystérieuses où la correspondance n'est pas claire. C'est le cas de ces "agents non conventionnels" les prions, responsables de la maladie des vaches folles et de certaines formes de sénilité humaine, que discutera C. Weissmann.

Enfin, si l'on a présenté la naissance de la vie à partir de la naissance du métabolisme jusqu'à décrire l'unité vitale qu'est la cellule, il reste un lien essentiel du scénario qui relie le monde minéral à la vie, où sont séparés le programme et son expression, et qu'il faut comprendre. Comment s'est faite cette séparation? C'est l'étude des ARN qui fournit la réponse : on sait depuis quinze ans que les ARN peuvent avoir à la fois une fonction de mémoire et une fonction catalytique, et que des ARN peuvent donc avoir eu un rôle primordial avant que cette séparation ne s'opère, avant la synthèse des protéines telle que nous la connaissons aujourd'hui. On comprend qu'une réflexion sur ce thème soit centrale à la conférence de Rio, et dès le premier jour L. Gold, F. Michel, L. Orgel, N. Pace et J. Szostak clarifieront pour nous cette énigme. Ainsi, cent ans après la naissance de Louis Pasteur pourrons-nous reconsidérer la question de la génération spontanée, non comme un événement mystérieux ou magique, mais comme la suite originale, par les formes de son organisation, de la chimie de molécules versatiles à squelette carboné.