HIÉRARCHIES ET RÉSEAUX

L'arbre et l'anneau

Le mouvement obscurantiste qui veut imaginer la vie comme le résultat d'un bien invraisemblable « dessein intelligent » met l'accent sur les phénomènes de macro-évolution, présentés comme impossibles. Le texte qui suit donne un exemple très simple de création, après un événement minuscule, d'un monde irréductible à celui qui lui a donné naissance. Fermer une surface sur elle-même, à la suite de déformations continues donne tout à coup naissance à un intérieur et un extérieur, et permet une individualisation soudaine. Cette observation, bien connue en Asie depuis l'antiquité, se retrouve dans toutes sortes d'organisations biologiques, et fait naître des organismes irréductibles les uns aux autres.

Le « soi », ce qui distingue les individus les uns des autres, l'agencement d'un ensemble de signes immuns sont peut-être organisés de manière sous-jacente par le concept de « fermeture » exposé ici. A la considérer de près, on y trouvera sans doute matière à réflexion sur des phénomènes naturels comme la grossesse ou pathologiques comme les cancers...

PROSPECTIVE ET SANTÉ Vol. 42, pp 15-19   (1987)

Signes immuns

Antoine Danchin  唐善 • 安東
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Un concept central : la « fermeture »

Les organismes vivants sont construits à partir d’objets matériels qui obéissent aux lois de la physique et de la chimie. Ce sont cependant des systèmes particuliers par leur mode d'édification et l’organisation de leur stabilité ; et I’une de leurs caractéristiques essentielles est l’homéostasie, c'est-à-dire la capacité à retourner à l'état antérieur après une perturbation. Beaucoup plus que ce processus lui-même, très général, c’est un mode de sa mise en œuvre, le code génétique qui constitue sans doute la loi première des systèmes matériels vivants. Il s'agit là d'une loi abstraite, très profonde (et dont la signification échappe généralement) et qui met en jeu une structure et un processus, dans lesquels une même classe d'objets matériels joue à la fois le rôle de matrice pour la confection d'une autre classe d'objets et de substrat pour l'action de ces derniers. C'est le codage qui permet la mise en place de cette action, perçue souvent comme paradoxale, le retour sur soi (le langage est un deuxième exemple de codage spécifique aux êtres vivants, qui reflète bien cette capacité [1]). Un élément fondamental de la mise en place du code génétique est sa transmission héréditaire. Au cours des générations se transmet quelque chose, une « information » [2], qui se perpétue. De même, dans toute mémoire, quelque chose d'abstrait se conserve, et peut être rappelé. Dans tout mécanisme mettant en jeu un phénomène de reconnaissance et de mémoire on trouve donc de façon sous-jacente l'idée d'une information, dont il est important de comprendre le devenir, même si le concept correspondant est bien flou. Comment comprendre, en faisant référence à ce concept flou, la définition de l'individualité biologique, en particulier chez les êtres multicellulaires ?

La vie est, entre autres choses, définie par au moins une frontière : la première cellule est entourée d'une membrane qui lui permet de séparer intérieur et extérieur, et c'est d'ailleurs sur cette séparation qu'a porté la première coupure essentielle entre les êtres vivants : ou bien l'on maintient un nombre faible de frontières au prix d'astuces régulatrices extraordinaires, c'est ce que font les microbes ; ou bien l'on multiplie les frontières en créant d 'abord des amas cellulaires puis des organes, une peau, un système sensoriel et tout un système de communication qui fait tampon entre l'environnement changeant et le milieu intérieur.

Très tôt chez les êtres multicellulaires, il a donc fallu qu'apparaisse un ensemble d'objets, signes permettant aux cellules de communiquer entre elles, et de savoir qu'elles appartenaient au même individu. Il est probable qu'il existe toute une série de ces signes, et il n'est pas évident a priori qu'il ait fallu que se distinguent les individus (par une « signature » propre à chacun, qu'on nomme en général le « soi ») au sein d'une espèce plutôt que seulement les espèce entre elles. La distinction individuelle doit donc apparaît plutôt comme la conséquence d'un phénomène plus général sur lequel je vais m'interroger - que sur sa cause. Une raison de plus, d'ailleurs, de s'interroger sur la nature de la séparation des individus entre eux est celle de la reproduction sexuée placentaire : l'individu qu'est le fœtus pourrait être alors reconnu comme étranger à sa mère, et il doit donc exister un processus évitant son rejet !

Phylogenèse

Contrairement à une idée répandue le nombre des espèces moléculaires vivantes trouvées dans la nature est très petit par rapport à ce que la combinatoire aléatoire aurait pu donner : on trouvera tout au plus (et c'est certainement un chiffre très surévalué) 10¹⁵ protéines différentes dans les espèces existantes, ce qui est nul par rapport au nombre infiniment grand des possibilités offertes. Pour une protéine de 100 acides aminés par exemple, on aurait 20¹⁰⁰ structures possibles ! Par ailleurs, les liaisons phylogénétiques restreignent encore ce choix au sein des espèces apparentées, ce qui entraîne de facto que les protéines d'une espèce forment un ensemble dont la structure est parfaitement distinguable, au sein d'un même organisme. En particulier, on conçoit qu'il existe des protéines spécialisées dans la destruction des protéines étrangères celles-là étant reconnues tout simplement parce que la coévolution des protéines de l'hôte les a protégées contre leur (auto)destruction. Mais cette coévolution n'a pas eu lieu avec la protéine étrangère qui n'a aucune raison d'être protégée. Chaque espèce représente donc un paysage particulier bien identifiable et ne nécessitant pas a priori d'autre mécanisme d'identification.

Les métazoaires, par définition, sont composés de types cellulaires différents qui doivent fonctionner collectivement et donc s'informer à tout instant de leur état interne. Il existe a priori deux mécanismes généraux permettant cette communication. Un premier mécanisme non hiérarchisé ne fait intervenir que les connaissances locales des cellules (elles ne font que connaître leurs voisins immédiats), un deuxième mécanisme fait intervenir une hiérarchie, certains groupes cellulaires centralisent les informations et redistribuent les commentaires approprié au moyen de signaux moléculaires (hormones). On a longtemps cru que le premier cas ne permettait pas d'obtenir un comportement global. Il n'en est rien : le théorème dit du « peloton d'exécution » (firing squad theorem) montre qu'il est possible dans tout réseau de trouver une famille d'automates locaux, à nombre d'état finis, telle qu'au bout d'un temps fini tous les automates se trouvent dans le même état (soldats faisant feu simultanément sans la présence d'aucun général).

Or, la hiérarchie est un système spécialisé qui ne peut exister sans prescience. Aucun système ne peut savoir d'avance qui serait général et qui serait soldat. Il est donc probable que les ensembles hiérarchisés sont produits en second lieu. Ce que je vais tenter de montrer ici, c'est qu'on peut imaginer que le système immunitaire est un système très riche de communication cellulaire fondé sur un ensemble sans hiérarchie (système acentré).

De la même manière, il paraîtrait magique d'imaginer un ensemble ajusté a priori d'effecteurs et de récepteurs : comment alors mettre en place la communication ? L'une des contraintes fortes de la genèse des formes vivantes est la contrainte entropique, due à la structure particulière de l'eau. C'est grâce au deuxième principe de la thermodynamique et par augmentation d'entropie que la plupart des molécules prennent leur forme [3]. Ce même principe tend à séparer l'eau du reste des molécules organiques et, plus spécifiquement, tend favoriser les assemblages macromoléculaires. On peut donc penser que parmi les molécules qui se trouvent à la surface des cellules, certaines auraient tendance à s'associer entre elles, formant des édifices complexes. Mais il apparaît alors que si la cellule « invente » un moyen de contrôler cette association (due pour l'essentiel aux propriété hydrophobes de certaines parties de la molécule), par exemple en modifiant de façon réversible un résidu particulier (par exemple au moyen d'un résidu hydrophile, ou mieux, chargé électriquement), elle va disposer d'un moyen remarquable de contrôler l'état de sa membrane (et donc l'état de ses possibilités de communication).

Un premier état de reconnaissance, par conséquent, sera composé de molécules identiques, marquant chaque cellule, et capable d'interagir avec les mêmes molécule des cellules voisines. Comme il s'agit d'une reconnaissance de surface, sur des cellules contiguës, l'association se fera selon un réseau hélicoïdal d'abord, puis cyclique, chaque molécule jouant le rôle de signe, entre un site reconnu et un site de reconnaissance. Au cours de l'évolution, ce système deviendra de plus en plus complexe, et récepteur ou effecteurs vont peu à peu se différencier [4]. Cependant, ce qui restera commun sera la formation d'un réseau d'interactions stables entre récepteur et effecteurs, sans hiérarchie apparente. C'est la nature même de l'état du réseau qui, à chaque instant, va renseigner l'organisme sur son intégrité et son état global. II me semble alors que le système immunitaire n'est qu'une variation particulière de l'emploi d'un système cohérent de reconnaissance du soi : la prise en compte d'un élément étranger ne vient qu'après coup, en réaction simplement contre la perturbation qu'introduit sa présence. Le système immunitaire, selon cette vue, ne serait donc pas destiné à reconnaître le non-soi, mais à conserver en permanence l'intégrité du soi.

Communications cellulaires

L'élaboration des êtres multicellulaires, les métazoaires, s'est faite à partir d'une cellule initiale, en respectant deux types de contraintes tout à fait indépendantes : la formation d'un réseau organisé sans hiérarchie, où chaque cellule connaît ses voisines, et où les propriétés globales proviennent de contraintes simples liées à l'édification progressive de l'organisme ; et la formation d'un réseau fait de ramifications et de branchements variés dans lequel une organisation hiérarchique informe, à distance, les cellules de l'état général l'organisme. On peut penser que quatre types d'interactions se sont développés pour tenir compte de l'évolution des organismes vers une complexité toujours plus grande. Ces quatre types sont :

— la prise en compte du contact direct : une molécule de la membrane interagit avec une molécule identique de la membrane de la cellule en contact, et ainsi de suite ; le réseau cellulaire ainsi contrôle prend spontanément une forme hélicoïdale, à l'allongement indéfini;
— l'évolution qui suit immédiatement est celle de la fermeture : d'hélicoïdale l'interaction entre récepteurs devient circulaire, et permet ainsi la formation d'une structure globale fermée à n celIules ; cela suppose que la structure des récepteurs a varié jusqu'a permettre la formation d'une structure symétrique par une rotation d'ordre n ;
— au stade suivant, l'organisme est devenu plus complexe, il n'est plus simplement une structure hélicoïdale ou un réseau fermé, mais il possède un intérieur et un extérieur bien différencié ; et il existe des cellules spécialisées circulantes, qui assurent la communication : leurs récepteurs entrent en contact avec ceux des cellules fixes et en contact entre eux, assurant un régime dynamique stable et fermé ;
— le réseau le plus complexe est atteint, enfin, lorsque la liaison entre les différente cellules se fait non plus par des cellules circulantes mais par des molécule circulantes, analogues aux récepteurs.

A chacun de ces niveaux correspond la définition d'un organisme, dès que l'interaction entre récepteurs est couplée à l'expression appropriée de gène permettant la multiplication cellulaire. Dans les trois derniers cas, c'est la fermeture du réseau qui indique l'arrêt de la multiplication (et par conséquent c'est une contrainte locale qui définit la structure globale de l'organisme). Dans le premier cas, au contraire, l'organisme n'est jamais fini, et ne peut se constituer que de cassures de l'hélice de base, qui vont sans cesse augmenter de taille, puis se fragmenter, pour croître à nouveau, et ainsi de suite.

Le réseau immunitaire

La coordination des principales fonctions de l'organisme, et en particulier son aptitude à conserver une structure aussi constante que possible malgré un renouvellement constant de ses composantes locales, va supposer l'existence d'une structure dynamique stable qui mesure à chaque instant l'intégrité de l'organisme. Cette mesure, on peut le supposer, proviendra d'un effet de fermeture : c'est l'interaction entre récepteurs qui permettra de décider si le réseau est ouvert (et, par conséquent si les cellules de la classe considérée doivent encore se multiplier) ou s'il est ferme [5]. Toute l'homéostasie de l'organisme va donc reposer sur cette fermeture, grâce à un mécanisme typiquement acentré.

Que se passe-t-il dans le cas le plus général, celui où il faut à la fois intervenir à tous les niveaux de l'organisme, au moyen de cellules et de molécules circulantes ? On se trouve dans une situation très proche de celle que l'on pense être celle du système immunitaire, avec ses trois types de reconnaissance : celle du « soi » général (le complexe dit « majeur » d'histocompatibilité) celle des cellules responsables de l'immunité cellulaire (les cellules T) et celle des molécule « anticorps », les immunoglobulines (produites par les cellules B) [6]. Il est alors naturel de penser que cette organisation a pour finalité essentielle la constitution, et la surveillance, de l'identité individuelle, et non pas la reconnaissance des corps étrangers (cellules ou molécules diverses). Ainsi, l'information véhiculée par le système immunitaire, dans ses trois composantes, serait essentiellement la définition du « soi », plutôt que le rejet des corps étrangers. Cependant, en raison même de la constitution de ce système comme réseau destiné à assurer en permanence une fermeture, la présence de tout corps étranger pourra en perturber le mécanisme et devra donc être prise en compte.

Une conséquence remarquable de ce mécanisme particulier de reconnaissance du « soi », défini par un effort constant de fermeture d'un réseau, est que le réseau est stable par permutation circulaire. Cela signifie que si l'on en enlève un élément, la nature de cet élément est spécifiée par l'ensemble du réseau, comme la clef de voûte a sa forme contrainte (au moins dans ce qui concerne ses parties impliquées dans la stabilité de l'architecture) par le reste de la voûte. Cela signifie aussi que si un élément étranger interagit avec assez d'affinité avec un élément du réseau, et l'ouvre par conséquent, celui-ci va immédiatement réagir de façon à se refermer, en conservant sa structure cyclique : on trouve là très exactement le postulat énoncé par Niels Jerne : l'image du réseau des immunoglobulines est contenue dans le réseau lui-même [7].

L'information véhiculée par le système immunitaire sera donc essentiellement une information définissant l’identité individuelle. Mais la mise en place du système lui-même et en particulier les processus permettant sa stabilité et son aptitude à la fermeture, vont introduire des contraintes très fortes, impliquant la création permanente d'une information beaucoup plus considérable. Il s'agit en effet pour chaque niveau de constituer un réseau : dans le cas des anticorps, cela signifie que chaque anticorps reconnaît une caractéristique particulière d'un autre anticorps, de façon à former un cycle. Le concept central de cette structure particuliére est le concept d'idiotype, proposé par Jacques Oudin, et qui marque de façon spécifique chaque type d'immunoglobuline. Le réseau n'est pas constitué à la naissance de l'individu, et c'est à la suite d'une mécanique dont on commence à comprendre les règles qu'il se forme ; l'immense variabilité produite provient non pas d'un nombre très grand de gènes — le génome entier n'y suffirait pas — mais d'un nombre restreint de domaines génétiques, associés à des règles précises qui permettent de façonner au cours du temps les gènes permettant de constituer un réseau fermé. On retrouve là un caractère essentiel des systèmes vivants, celui de pouvoir réaliser au cours du temps l'expression d'un programme. C'est ce qui donne à l'information génétique sa valeur générative si l'on devait, comme certains l'ont fait parfois avec une naïveté déconcertante, évaluer l'information contenue dans l'ADN, on passerait à côté de cette part essentielle ; en effet, dès qu'un programme se déroule dans un environnement donné l' information qu'il ne cesse de produire est sans commune mesure avec l'information linéaire que l'on tirerait de sa simple lecture [1] !

Si l'on peut comprendre l'état de régime de l'individu adulte (tendance à sans cesse « fermer » le réseau), sa constitution au cours du développement individuel est certainement plus difficile à expliciter. Il me semble probable que le rôle particulier des interactions entre types cellulaires dans le système immunitaire (cellules T et B en particulier) joue un rôle majeur dans cette ontogenèse. En particulier, un peu à la manière dont il faut un échafaudage pour construire une cathédrale et le faire disparaître ensuite, il me semble que toute une partie du système doit avoir une fonction transitoire. C'est, me semble-t-il, le rôle d'organes comme le thymus, qui disparaissent, avec certains états cellulaires, avec l'âge [9], en permettant la formation des immunoglobulines de l'adulte. Par ailleurs, l'existence même d'un grand nombre de possibilités d'interactions avec des molécules présentes dans l'organisme doit se refléter par l'existence d'anticorps particuliers qui permettent d'éviter que ces molécules ne perturbent l'équilibre cyclique du réseau. C'est le cas, sans doute, des anticorps mis en évidence en particulier par S. Avraméas et qu'il a appelés « naturels » [10].

Pour conclure

En guise de conclusion à ce bref schéma, il me semble intéressant de reconsidérer avec soin l'idée de structures acentrées des comme ayant un rôle clef dans la définition des organismes complexes. Il m'apparaît que le système immunitaire est construit d'une façon telle qu'il pourrait bien contribuer à la définition du « soi »par la seule coopération locale entre les cellules responsables de la genèse des anticorps. Si l'on veut ne retenir qu'un seul concept, sous-jacent à cette organisation, il me semble que le concept de fermeture vient immédiatement en avant. Il s'agit là d'une hypothèse bien plus générale que le cas spécifique du système immunitaire, que l'on peut considérer comme un organe particulier. Cette hypothèse pourrait s'étendre à tout organe, ou plus exactement à l'information requise pour définir l'autonomie de tout organe. On y trouverait sans doute un sujet de réflexion pour reconsidérer les troubles de l'autonomie et en particulier le développement cellulaire anarchique spécifique au cancer. Si les molécules responsables de la fermeture (et qui selon le modèle proposé sont des récepteurs ou des molécules apparentées voient leur structure altérée (de façon génétique ou épigénétique), il semble aller de soi qu'aucune fermeture ne sera plus possible. N'y a-t-il pas là quelque analogie avec la tumeur ?

Notes et bibliographie

1. Danchin A. L'œuf et la poule. Fayard. 1983.
2. Il y a près de quarante ans, Shannon, suivi de Brillouin, proposait de décrire les contraintes de la transmission des messages télégraphiques en termes formels, et certains auteurs, abusés par la connaissance encore fragmentaire du vivant à cette époque pensèrent pouvoir utiliser le formalisme correspondant pour décrire la circulation de l'information chez les organismes vivants. Curieusement, malgré les connaissances accumulées depuis plus de vingt ans, on trouve encore parfois des réflexions terriblement réductrices et inadéquates sur l’ « information » liée aux systémes vivants : en dehors du ridicule évident qu'il y a à réduire la description du vivant en termes de messages téléphoniques, il y a surtout une profonde incompréhension de la nature du code génétique. En effet, il ne s'agit pas simplement de transcrire ou de traduire (selon les termes de la biologie moléculaire) le texte des gènes, mais aussi et surtout d'en constituer la dynamique et l'organisation. Cela veut dire toute une architecture et une intrication très complexe des niveaux permettant en particulier la constitution du soi (et le retour sur soi). Il me semble d'ailleurs qu'il est peut-être inutile de faire une référence explicite à ce concept dans Ie domaine de la biologie. Cependant, en raison sans doute de son usage très répandu, il m'a été demandé de me placer explicitement dans l'usage de ce terme. Aussi lorsque le mot « information » sera utilisé dans ce texte, il est à prendre au sens commun. avec toute l'imprécision que cela implique, sans aucune reférence à la « théorie » de l'information.
3. Ce qui est contraire aux absurdités dont on nous rebat les oreilles, hélas, depuis de nombreuses années !
4. Il est remarquable qu'un grand nombre de récepteurs soient construits selon le même schéma. Cela indique peut-étre une communauté de fonction ou d'organisation.
5. On peut alors prédire un certain nombre de propriétés des structures de l'organisme : par exemple, dans les réseaux épithéliaux, on devrait pouvoir observer (à condition d'avoir des marqueurs appropriés) que les cellules forment des structures en anneau ; par ailleurs, ce méanisme serait à la base des processus de cicatrisation (l'agression extérieure a, typiquement, ouvert le réseau), etc.
6. Urbain J. La Recherche. 126 : 1056-1066. 1981.
7. Jerne N.K.. EMBO J, 4 : 847-852. 1985:
8. Oudin J. et Michel M. J. Exp. Med., 130 : 595-604. 1969.
9. Une hypothèse d'élimination spécifique de certaines classes cellulaires, permettant d'expliquer la tolérance immunitaire, est par exemple présentée dans : Danchin A. Mol. Immunol. 16 : 515-526. 1979
10. Avraméas S. Ann. Immunol., 136 : 150-156